Ann-Mari Svennerholm och Jan Holmgren har forskat tillsammans om vaccin sedan 1970-talet.
Konsten att hitta ny kunskap

Deras forskning ledde till global nytta

2019-05-28

Att arbeta med grundforskning är tålamodsprövande – det kan ta decennier att nå konkreta resultat. Det vet mikrobiologerna Jan Holmgren och Ann-Mari Svennerholm som sedan 1970-talet forskat om koleravaccin. Idag är paret flerfaldigt prisade för sitt mångåriga arbete.

Det är nu snart 50 år sedan Jan Holmgren kom in på sitt forskningsfält lite av en slump. Han var 26 år, hade nyligen disputerat och chefen erbjöd honom ett eget laboratorium och två doktorander – om han valde att forska om kolera.

– Jag fick frihet att göra i stort sett vad jag ville så länge det handlade om kolera, säger han.

Gifte sig med doktoranden

Den första doktoranden var Ann-Mari Svennerholm som sedermera gifte sig med Jan Holmgren och de har sedan arbetat tillsammans under alla år. De är båda professorer vid institutionen för biomedicin vid Göteborgs universitet.

– Jag hade egentligen tänkt bli psykiater men det var så intressant att jobba med forskning i utvecklingsländer att jag bytte bana, berättar Ann-Mari Svennerholm.

Att det blev just kolera berodde på att Jan Holmgrens dåvarande chef, den världskände immunologen Örjan Ouchterlony hade arbetat med en svår koleraepidemi i Egypten under 1940-talet.

En av de forskare han träffat där tog nu kontakt och vill ha hjälp med att utveckla ett bättre vaccin. En ny epidemi spreds över världen och färska studier hade visat att det sprutvaccin som funnits i 90 år var närmast ineffektivt.

Två parallella spår

Deras koleralaboratorium startade 1970 och kom att driva två parallella spår som gick fint att knyta ihop. Det ena var att förklara sjukdomens mekanism. En amerikansk forskare hade just renat fram ett protein som kunde vara det toxin som orsakade koleradiarré. Jan Holmgren började därför tillsammans med sin andre doktorand Ivar Lönnroth att arbeta för att förstå hur proteinet var uppbyggt och verkade.

Det andra spåret var att Ann-Mari Svennerholm försökte klarlägga immunförsvaret mot kolera och hur man skulle kunna stimulera det med vaccin.

– Att utan att blinka ge sig på bägge dessa stora frågor samtidigt var förstås övermodigt. Men i forskning behöver man ha tur också, vilket vi hade, konstaterar Jan Holmgren.

Han och Ivar Lönnroth kunde snart visa hur toxinet var uppbyggt och hur det gav upphov till diarré i försöksdjur. De hade först svårt att få ut sina resultat eftersom det gick emot tidigare forskning, men hösten 1973 blev Jan Holmgren inbjuden att tala på en stor kolerakonferens i USA. Det blev en vändpunkt.

– Kolera blev plötsligt den bäst förstådda infektionssjukdomen vad gäller molekylär funktion. Samtidigt hade Ann-Maris avhandlingsarbete visat hur skyddsmekanismerna i tarmen verkade i försöksdjur. Vi var unika med de två spåren.

Vaccinstudier i Bangladesh

Några av de första vaccinstudierna på människa gjordes i Bangladesh 1979. Forskningscentret de samarbetade med där hade en liten enkel klinik i en by dit de vaccinerade kom och berättade hur de mådde.

– Som tack för att de deltog kunde vi hjälpa till med att behandla lindriga sjukdomar, vi hade en liten väska med läkemedel som hostmedicin och antibiotikum, berättar Ann-Mari Svennerholm.

Hennes studie visade att oralt vaccin gav starkast immunitet genom att bäst stimulera tarmens lokala immunförsvar.

I arbetet med att gå från försöksdjur till människa hade forskargruppen ett gott samarbete med bland annat dåvarande Statens Bakteriologiska Laboratorium, SBL, som tillverkade vaccin för kliniska studier. Jan Holmgren menar att det fanns fördelar med att samarbeta med ett statligt laboratorium.

– De behövde inte hålla lika hårt på patent, skydd och profit. Om det varit ett privat företag hade vi säkert varit mer låsta. Men nu var det möjligt för oss att fritt överföra teknologi, konstaterar han.

Det svenska vaccinet fick namnet Dukoral och 1983 gav WHO dem stöd för en stor fältprövning i Bangladesh. En kostsam studie om 90 000 personer där det svenska vaccinet jämfördes mot ett annat vaccin samt placebo och följdes upp under flera år.

Licensierat inom hela EU

De positiva resultaten gjorde att Dukoral 1993 blev licensierat inom hela EU – drygt 20 år efter starten. Men Jan Holmgren tycker inte att det känns som så lång tid. Problemen kom senare.

– Trots att vi tagit fram ett effektivt och relativt billigt vaccin, har det tagit lång tid för WHO och andra myndigheter att verka för att kontrollera kolera med vaccin.

Han tror att det kan bero på att man varit rädd för att koleravaccin skulle bli så populärt att länder skulle strunta i att bygga upp dels behandling av andra diarrésjukdomar och dels infrastrukturer för vatten och avlopp. Han konstaterar att det är först efter jordbävningskatastrofen på Haiti 2010 som inställningen förändrats.

– Efter Haiti har man totalt bytt spår, nu har myndigheter kanske till och med en överdriven tilltro till vad koleravaccin kan åstadkomma.

Han menar att en anledning till att koleravaccin inte tillverkats i tillräckligt stor skala är att det inte finns någon kommersiell marknad – det riktar sig till de fattigaste befolkningarna i de fattigaste länderna. Men Dukoral har haft en fördel eftersom det också skyddar mot turistdiarrén som orsakas av E.colibakterier, ETEC.

Teamet arbetar nu med att utveckla ett ultrabilligt koleravaccin för en halv dollar dosen samt ett vaccin i kapselform. Ann-Mari Svennerholm har dessutom i 30 år arbetat med att ta fram ett specifikt vaccin mot ETEC som även är den vanligaste orsaken till diarré hos barn i utvecklingsländer.

Fast punkt i sin specialkunskap

Forskargruppen har genom åren jobbat utifrån det som Jan Holmgren kallar vindrutetorkareffekten:

– Om man har en fast punkt i sin specialkunskap kan man kosta på sig att ha ett brett perspektiv och tillämpa kunskapen även på andra områden.

Det som drivit honom under alla år är nyfikenheten.

– Hur fungerar det? Det är grundforskningens tjusning, att förstå mer om sjukdomsmekanismer och se om de är tillämpbara i andra system.

De har funnit att koleratoxinets uppbyggnad är modell även för andra toxiner och har varit inne på många spår som visat sig lovande på försöksdjur men ännu inte kommit till användning på människa. Som vaccin mot typ 1-diabetes, artrit, MS-liknande symptom och ögonsjukdom.

Otroligt stimulerande

Ann-Mari Svennerholm tycker att hela deras forskningsresa har varit otroligt stimulerande.

– Det allra roligaste har varit att gå från grundforskningsstudier till att testa produkterna i utvecklingsländer och se hur de fungerar. Det är fantastiskt, det är inte många som får den möjligheten.

Deras forskargrupp har fått pengar från både svenska finansiärer som Vetenskapsrådet, Wallenbergsstiftelser, SSF och SIDA, samt från internationella som Gates Foundation och olika EU-program. När de började på 1970-talet var de få som konkurrerade om stöd. Idag finns mycket mer pengar men också många fler som kämpar om forskningsmedel.

Ann-Mari Svennerholms viktigaste råd till unga forskare är att inte ge upp.

– Unga forskare måste lära sig att det inte finns några lätta matcher, det tar tid. Man måste vara väldigt envis och aldrig ge upp även om man får motgångar, bara hålla på tills det lossnar.

Läs också i Curie:
Grundforskare = nyfiken och fri?
Stark grundforskning ger bra tillämpningar

Text: Helena Östlund
Foto: Cecilia Holmgren

1 kommentar

Tack för din kommentar. Den kan komma att modereras innan den publiceras.

  • hans elwing

    Jag hade förmånen att följa både Jan och Ann-Marie under 70-talet eftersom jag var doktorand på samma instution. Både Jan och Ann-Marie är/var föregångare i sina forskningsfält. En kritisk viktig upptäckt som bl.a. Jan och Ivar gjorde på 70-talet var att vissa delar av Koleratoxin molekylen bands till vissa typer typ av cellmembran lipider som kallas gangliosider. Därefter inkluderades toxinet i cellmembranet och utövade enzymatisk/toxisk funktion. Med Jan som inspiratör, upptäckte vi att även stelkrampstoxin band till gangliosider, fast av andra typer. Som doktorand var jag mycket influerad av Jan´s sätt att forska. Jag specialiserade mej senare på att upptäcka bindnings reaktioner mellan proteiner med ytkänsliga metoder. Jag blev faktiskt Professor på denna metodologi. Så här långt efteråt kan man konstatera att vidare-utvecklingen av vissa analysinstrument som Biacoren och kvartsmikrovågen i hög grad påverkats av Jans tidigare forskning. Så den långsiktiga betydelsen av Jan´s och Ann-mari´s forskning kan knappast underskattas.

    2019.06.08